国内生物类似药产品线巡礼之"阿达木单抗"
目前，全球药物销售额排行榜的TOP10中有6个被生物制药占据，分别为Humira、Enbrel、Rixtuxan、Avastin、Herceptin和Remicade，这些药物也都属于抗体类的大分子药物，因此也俗称抗体“六小强”。这些药物由于开发时间早专利悬崖临近和附加值高的原因成为国内外公司争相仿制的品种，同时国内也掀起了一场生物类似物的开发热潮。接上期笔者简析欧美市场阿达木单抗专利布局和生物类似药研发现状后（首个阿达木单抗类似药还要等多久？--- 全球药王Humira专利布局简析），本期笔者重点分析该品种在国内生物类似药的开发现状。
一、阿达木单抗中国市场注册及专利现状
1997年02月10日，阿达木原研以专利WO97/29131通过PCT进入中国，2007年2月14日核心专利CN1300173B得到授权，后以申请号971936358分案形式申请多个专利，目前仅有一个得到授权。
注册方面，阿达木单抗在中国目前收获两个适应症。2010年8月，被批准用于中度至重度类风湿关节炎的治疗，登陆中国市场。2013年7月，又被批准用于强直性脊柱炎的治疗。
二、国内阿达木单抗类似药的开发背景
阿达木单抗从2012年夺得全球药王的桂冠以来，如脱缰的野马屡创销售奇迹，一骑绝尘，让人望尘莫及。但中国市场却由于其特殊性，阿达木药物的销售展现出截然不同的情况。
1.1 医生患者对阿达木单抗等生物制剂的知情率低
风湿类疾病俗称“死不了的癌症”，患者的相关关节病变严重，犯病后疼痛难忍，生活质量极低，严重的强直性脊椎炎患者可以说是终日不见天日。国内风湿类疾病的研究起步比较晚，早期可能很多医院连风湿科都没有，风湿类疾病多寻求一些中医院或者江湖游医进行治疗。可喜的是，如协合和仁济等医院目前在风湿类疾病的治疗取得了长足的进步，但是在国外广泛应用的生物制剂在国内的patient ration仍然很低，患者们甚至对“药王”修美乐知之甚少。去年IBC biosimilar Asia上Kantarhealth公司的调查数据显示，在中国类风湿疾病治疗中阿达木的使用率不到3%，使用地区多集中于广州等沿海地区。Kantarhealth公司分析主要是由于价值高和知情率低两方面原因造成阿达木单抗在中国使用率极低，2015年销售额可能1亿人民币都不到，与全球总销售额140亿美元相去甚远。
1.2 国内TNFα抑制剂市场竞争激烈
目前国内为数不同的上市抗体类药物中，Etanercept就占据了三席，分别为三生国健的益赛普、赛金的强克和海正的安佰诺，与阿达木单抗为TNFα全人源抗体不同的是，这三种产品均是TNFRⅡ-Fc融合蛋白，机理上均是中和患者体内过量的TNFα，在特定适应症上的和阿达木单抗的有效性和安全性基本相同，它们总计占市场总量的70%左右。同加上两个TNFα抑制剂进口产品Enbrel和Remicade，分别占市场总量的15%和12%左右。所以阿达木可谓是前有截兵，后有追兵，纵使拥有药王桂冠，无奈也只能夹缝里求生存。
三、国内阿达木单抗类似药的开发现状
如上节所述，纵使国内阿达木单抗出现了种种水土不服的现象，但是国内土豪们还是受不了药王全球惊人销售诱惑，前呼后涌地加入到阿达木单抗的仿制行列中。据不完全统计，目前国内进入到IND阶段以上的阿达木单抗类似药开发的公司达到了18家，处于临床前研究的公司估计可能达到10家左右，包括刚刚在资本市场上，长生生物与日本GTS的合作，景峰药业的巨资购买，都可以看到阿达木生物类似药身影。可以说，阿达木单抗并不算国内药业最青睐的品种，但竞争也算较为激烈了。
将国内TNFα抑制剂市场总分布与阿达木生物类似药进行对比，可以发现依那西普更集中于研发管线的后端，比如临床Ⅱ期、Ⅲ期和上市阶段，这一点是与国内市场环境比较贴合的。而阿达木单抗却更集中于IND阶段，在这一阶段，占到几个TNFα抑制剂总合数的80%，体现了后期的资本市场对阿达木更追捧。
目前，国内阿达木单抗生物类似药走得最远的仅为临床Ⅰ期。百奥泰一直致力于海外申报，其勇气其能力值得敬佩，但是欧美市场临床三期需要做大量的原研药比对，研发费用可能在数千万美元，压力可不少。康宁杰瑞前期一直致力于CRO的工作，成功转让了不少项目，选择将阿达木留在自己手里，不知是真的看好它的市场前景还是在寻找好的买家，但无论怎样，努力推到临床的更后期产品价值也更大。三生制药的产品不能算严格意义的阿达木单抗生物类似药。2015年，三生制药成功收购Apexigen的抗肿瘤坏死因子单克隆抗体技术在中国区域以外的全球权益。早些时候，2015年3月三生制药有限公司就在中国启动肿瘤坏死因子单克隆抗体临床一期的剂量的爬坡试验，并计划于2016年初启动临床一期B在健康受试者上的多次用药试验。
其它拿到临床批件几家公司情况可能也不太一样。比如信达生物甚至说他们的阿达木是以新药标准来申报，制剂配方也有所改变，但笔者相信随着生物类似药指导原则的出台也不排除他们会往生物类似药上靠。同时，信达生物的大部分海归都是来自Abbvie，对阿达木的知根知底是否让他们在阿达木类似药的开发中更具优势仍需检验。复宏汉霖算是国内拿到生物类似药临床批件最多的企业，同时算在生物类似药开发上经验最为丰富的公司，但众多的品种需要在临床投入大量资金，如何平衡这些品种或者能否保证资金的持续性仍值得期待。海正最为有趣，在自身免疫疾病产品线上投入了大量兵力，首先是TNFα抑制剂挨个来了一遍，前有上市的安佰诺，后有英夫利昔和阿达木，再后面还有IL-6抗体，集团兵力是优势，平衡却是大问题。前几日报道免疫治疗新贵君实生物也拿到阿达木临床批件，笔者推测极有可能是前期众合医药申报的产品，如有误请各位指出。
目前，在IND阶段最受瞩目产品的当属华海药业的ONS-3010。2013年，华海药业与美国Oncobiologics公司签订了生物药战略联盟及合作经营、合资经营、共同开发及技术许可协议。华海药业将在中国市场享有协议签署的四个单抗生物药100%的市场许可，彼涉及的品种之一阿达木单抗还处于临床Ⅰ期。2015年底，华海收到美国战略合作伙伴Oncobiologics通知，阿达木单抗美国Ⅰ期临床结束，直接进Ⅲ期临床。同时，公司发布公告，与美国Oncobiologics关于阿达木单抗的合作协议发生调整。由于Onco未在规定时间内执行优先溢价回购阿达木单抗的权利，华海将选择公开转让其享有的阿达木单抗在欧美发达国家市场51%的权益，专注于国内市场开发。因此，即使目前华海药业的阿达木单抗仍处理IND阶段，但由于积累更多的临床数据定将在后期开发中积累更多信心，理应获得更多期待。此外，齐鲁制药的产品审报时间相对较早，但不知道什么原因现在仍在审评阶段。
其它在IND排队阶段的厂家，可能受益于集中审评的实行，在最近一两年大部分均可以拿到批件，可以说目前生物类似药的竞争已不仅仅集中于IND阶段，更多的PK将来到临床，临床将是各家产品与原研产品相似性比较的试金石，这一趋势也可能标志着我国生物制药进一步与国际接轨。
综上所述，基于目前国内阿达木单抗生物类似药的管线分布，笔者认为围绕药王的战争才刚刚打响，后期会越来越进入血雨腥风的阶段，如何突围将会是摆在各个开发者面前极为严峻的问题。
四、国内阿达木单抗类似药开发的突围之路
3.1 品种差异性
据IMS预计到2020年左右，全球自身免疫疾病的生物制剂市场总量可能达到500亿美元，目前中国患者为450~500万左右，占到全球的0.3~0.5%，我们可以乐观一点地估计届时生物制剂市场总量达到35 ~ 40亿人民币，是现在容量的2~3倍。如前面所述，由于现在研发管线后期多集中为依那西普，它们将大量占领整个风湿类疾病的市场，目前阿达木仅在青岛和深圳进入医保，而依那西普在多达20个城市进入医保系统，占据大量的市场优势。除非如海正这些之前拥有风湿类疾病市场相关产品的公司，可以利用自身前期建立的销售渠道推进阿达木类似药的销售，而拥有少量产品的start-up公司估计极难找开局面。所以，如果你现在还看好自身免疫疾病市场，笔者认为应该做好品种差异性，比如可以如三生和万乐药业一样，以人源化产品进入市场，因为阿达木本身由于是体外筛选法得到的，所以免疫原性还真不比普通人源化少多少。当然最好是从其他“长尾产品”入手，如抗IL-17、IL-6、IL-12和IL-23等品种入手，通过特定优势的适应症，然后再逐步扩展至传统的类风湿适应症上。比如Novartis的IL-17抗体就在银屑病上相对各个版本的TNFα抑制剂均体现显著优势，目前也均收获了类风湿和强直的适应症，全面打开了市场，目前国内恒瑞已经拿到IL-17抗体批件。
3.2 剂量差异性
这一部分有两个问题，一个是价格，另一个依从性和患者使用便捷性。在主流适应症上，依那西普和阿达木的单抗的安全性和有效性基本一致。目前依那西普为使用剂量为皮下注射25mg每周两次，50mg每周一次，进品Enbrel单价应该在2000元左右，国内产品的单价在700~900元，因此以依那西普的治疗来看，国产年药费7~8万元基本上可以满足，进口可能会达到24万元左右，价格差别极大。而目前阿达木单抗为每两周皮下注射40mg，单价大约为7000元，虽然单价较贵，但年药费为20万元左右，甚至比Enbrel还要低。因此如果届时生物类似药的价格降低原研50%的话，年药费可能为10万元左右，与进口相比，极有优势，但对国产产品的优势不足。同时，由于国内依那西普2020年前，还可能会2个左右的产品进入市场，到时价格会进一步拉低，阿达木类似药的局外更加严峻。
因此，阿达木类似药突围之路应多从减少药品依从性和提高患者便捷性方面走。目前国内依那西普剂量均是25mg(三星欧盟获批的依那西普类似药为50mg)，因此阿达木单抗两周一次在依从性上优势明显。同时，国内依那西普均是冻干粉剂，而阿达木单抗有水针、预充针(pre-syringet)和预充笔(pre-filled pen)，虽然两者均是皮下注射，但后者的使用便捷性明显增加。但据笔者所知，国内申报大多采用的是水针，如果后期能改为预充针或预充笔，临床优势将极为明显。
综上所述，如其他品种一样，阿达木单抗在国内市场仍将是机遇与挑战并存，对开发单位来讲，仍需从产品结构、临床前到临床阶段一步步证明与原药产品的相似性，理性开发。只有这样，最终才能提高患者对药品的可及性，也获理巨额的商业回报
下期笔者将带来：“一半海水、一半火焰”：国内生物类似药产品线巡礼之"EGFR单抗"
医药局外人
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